Pour éviter l'extinction, l'espèce humaine s'est tournée vers l'espace où elle s'est liée à d'autres espèces. En un peu plus de 50 ans est né un gigantesque empire interstellaire, où différents peuples cohabitent. Malheureusement, cette paix apparente est gravement menacée par le Syndrome Var, une terrible maladie qui incite à la violence tous ceux qui la contractent. An 2067 AD. Sur la planète Al Shahal, d'étranges phénomènes ont été observés, faisant craindre une infection massive. Les Walkure, des chanteuses dont les mélodies peuvent contrer les effets du virus, sont donc envoyés incognitos pour enquêter et, si nécessaire, intervenir.

L’informaticien Ichirô Suzuki, alias Satô, se réveille à l’intérieur du jeu vidéo qu’il était en train de programmer. Comme il connaît bien toutes les fonctions et les recoins du jeu, il se révèle très à l'aise dans ce monde. Cependant, il préfère rester discret à ce sujet et tandis qu’il part à sa découverte, il tente de venir en aide aux différents personnages qu’il croise.

Dans un monde régi par la magie, Yuno et Asta ont grandi ensemble avec un seul but en tête : devenir le prochain Empereur-Mage du royaume de Clover. Mais si le premier est naturellement doué, le deuxième, quant à lui, ne sait pas manipuler la magie. C'est ainsi que lors de la cérémonie d'attribution de leur grimoire, Yuno reçoit le légendaire grimoire au trèfle à quatre feuilles tandis qu'Asta, lui, repart bredouille. Or, plus tard, un ancien et mystérieux ouvrage noir décoré d'un trèfle à cinq feuilles surgit devant lui ! Un grimoire d’anti-magie…