Si Clark est le choix le moins indiqué pour représenter Dieu sur Terre, il peut compter sur sa dulcinée et ses acolytes pour combattre le mal et répandre la bonne parole.

Après une ascension fulgurante, la sénatrice Selina Meyer perd les primaires de son parti pour les élections présidentielles américaines. On lui demande finalement à la dernière minute de servir son pays en tant que vice-présidente (VP ou « Veep ») des États-Unis. Elle accepte donc, pensant mener ses projets. Malheureusement, elle semble oublier que c'est son rival qui est désormais son supérieur. Un parcours semé d'embûches politiques l'attend mais elle va continuer à jouer son rôle quelles que soient les circonstances.

Sam se réveille à l'hôpital après huit jours passés dans le coma. Malheureusement, elle n'a pas un souvenir de son passé, et doit recommencer sa vie. Elle découvre alors qu'elle n'était pas une personne très honnête et sympathique : en définitive, elle avait tout d'une garce ! La nouvelle Sam tente alors de concilier celle qu'elle a été et celle qu'elle voudrait être, mais le juste milieu n'est jamais simple à trouver...