Des aliens envahissent la Terre depuis quatre continents : New York, Manchester, le Maroc et le Japon.

En 1946, à la suite de la Seconde Guerre mondiale, la paix n’a pas aidé Peggy Carter qui se retrouve marginalisée après que les hommes sont rentrés du combat. Alors qu’elle travaille pour le SSR (Strategic Scientific Reserve), Peggy doit trouver un équilibre entre un poste administratif et des missions secrètes qu’elle effectue pour Howard Stark, tout en tentant de vivre sa vie de femme célibataire dans l’Amérique des années 1940, après avoir perdu l’homme de sa vie, Steve Rogers alias Captain America3.

Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...