La ruée vers l'or, à l'Ouest des Etats-Unis, mène toute une population à migrer vers des terres plus arides. Parmi eux, beaucoup de criminels et de malfrats en tous genres, prêts à s'installer sur ces nouvelles contrées et y faire commerce... et ainsi profiter des arrivants. Deadwood est une de ces villes nouvelles autour desquelles se greffent les hommes avides d'or, les familles venues de loin, et les rapaces de toutes sortes. L'endroit idéal pour commencer une nouvelle vie, et, si possible, une nouvelle fortune... Proche des territoires indiens, et en des temps troubles, Deadwood est un poste avancé dans la colonisation des terres de l'ouest, et est témoin de son temps : la série commence deux semaines après la cuisante défaite du Général Custer contre Little Big Horn, alors que Deadwood se situe sur des territoires indiens - et est donc illégale par sa seule existence.

Un professeur de chimie d'un lycée d'Albuquerque, au Nouveau-Mexique, atteint d'un cancer pulmonaire en phase terminale, s'associe à un ancien élève, toxicomane et dealer, afin d'assurer l'avenir financier de sa famille en fabriquant et en commercialisant la plus pure méthamphétamine en cristaux jamais synthétisée.

Après l'assassinat d'un jeune garçon dans une petite ville sans histoire, cette dernière se retrouve au centre de l'attention des médias et les secrets commencent à surgir du passé...